Vírus podem causar Alzheimer? Estudos sobre efeitos da covid-19 no cérebro oferecem indícios

Em maio de 2020, Amanda Finley sentou-se na cama, determinada a escrever uma nota importante no quadro branco mantido ao lado para momentos como aquele. Em vez de escrever a nota, desenhou um grande rosto sorridente em seus lençóis novinhos e sentiu como se tivesse cumprido seu intento.

Seu primeiro diagnóstico de covid-19 foi em março de 2020, mas meses depois, Finley, ex-arqueóloga e cantora de ópera, ainda era atormentada por inúmeros sintomas persistentes da covid-19, a chamada “covid longa”. Mas o mais preocupante para ela era a “confusão mental”. Suas experiências inspiraram Finley a criar um grupo do Facebook para pacientes de covid longa em julho de 2020 para conscientizar e apoiar aqueles que apresentam sintomas duradouros. Então, em 2021, contraiu novamente a doença, desta vez com a variante Delta. Os diversos meses seguintes ao segundo diagnóstico foram como uma névoa. “Não me lembro muito do verão”, conta ela, “É aterrorizante… Valorizo muito a minha mente.”

Cientistas correm contra o tempo para entender por que alguns pacientes apresentam sintomas persistentes, sobretudo a confusão mental, após contraírem covid-19. Embora ainda não se tenha muito conhecimento, algumas das descobertas podem fornecer informações sobre outra doença que há muito intriga pesquisadores: o mal de Alzheimer, que atualmente afeta quase seis milhões de norte-americanos, um número previsto para triplicar até 2060.

Pacientes com a covid longa descrevem alguns sintomas cognitivos considerados por neurologistas muito semelhantes aos do mal de Alzheimer. Amanda Finley se sentia desorientada e esquecia onde havia deixado objetos. Também passou por alterações de personalidade, comuns em pacientes com Alzheimer. “Tento não ser uma pessoa má, mas, durante o verão, isso mudou e me tornei cruel”, afirmou ela. Amanda não se recorda de tudo, mas ao reler mensagens de texto antigas, desabafa: “tenho vergonha do que disse e fiz”.

No século que se passou desde a primeira caracterização da doença de Alzheimer, cientistas cogitaram muitas razões pelas quais esses pacientes sofrem uma perda irreversível de memória. A causa mais aceita implica concentrações elevadas de duas proteínas anormais: a beta-amiloide, acumulada no espaço entre os neurônios e que interrompe as vias de comunicação; e a tau, acumulada no interior das células nervosas e que interrompe a transmissão de sinais neuronais.

Até 2019, quase um quarto dos mais de dois mil estudos clínicos sobre tratamentos do mal de Alzheimer testaram fármacos que se acreditava eliminar a beta-amiloide do cérebro. Embora muitos desses fármacos tenham, de fato, reduzido a beta-amiloide, os sintomas dos pacientes não melhoraram e seu declínio cognitivo não desacelerou. Os estudos resultaram em diversos fracassos notáveis. Um medicamento, o aducanumab, foi finalmente aprovado pela Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos em 2021, mas sua verdadeira eficácia ainda é questionável.

Outra hipótese que vem ganhando força é a de que uma infecção viral, bacteriana ou mesmo fúngica poderia desencadear uma série de eventos que causam a neurodegeneração. Apesar de menos popular do que a hipótese da proteína beta-amiloide, a teoria já começava a atrair atenção renovada até mesmo antes da pandemia.

“Durante a última década, houve um crescimento no interesse pela neuroinflamação e interação entre o sistema imune e o cérebro”, afirma Sean Naughton, neurocientista e toxicologista da Faculdade de Medicina Icahn de Mount Sinai, em Nova York. “A pandemia de covid-19 reacendeu muito esse interesse.”

Cientistas tentam entender por que pacientes como Finley apresentam déficits cognitivos duradouros após serem curados da covid-19. E foram publicados alguns estudos que esclarecem como um vírus — seja o Sars-CoV-2 ou outro — pode desencadear uma reação molecular capaz de causar demência.

O flagelo do mal de Alzheimer

O mal de Alzheimer ocorre quando os neurônios no hipocampo — uma pequena região do cérebro em formato de cavalo-marinho que fica entre as orelhas e é responsável pela codificação de memórias em curto prazo — morrem gradualmente. À medida que morrem, os pacientes começam a esquecer eventos mais recentes, como, por exemplo, onde deixaram as chaves ou o que comeram no almoço. Com o tempo, as perdas de memória chegam a um ponto em que muitos esquecem a maior parte de suas vidas adultas.

Atualmente, os pesquisadores dividem o mal de Alzheimer em dois tipos: com início precoce, que começa aos 40 ou 50 anos, e com início tardio, após os 65 anos. O mal de Alzheimer de início precoce, que afeta apenas 5% dos pacientes, tem uma ligação genética inerente e bastante conhecida, mas pouco se sabe sobre a origem da forma muito mais comum de início tardio da doença.

A hipótese da beta-amiloide surgiu em 2010, após a publicação de um estudo pelo neuropatologista John Q. Trojanowski e sua equipe, demonstrando o acúmulo de beta-amiloide em pacientes muito antes da manifestação dos sintomas. Trojanowski sugeriu que o mal de Alzheimer começa quando as proteínas beta-amiloides se acumulam em placas entre os neurônios no hipocampo e se espalham paulatinamente para fora. À medida que se acumulam, desencadeiam a formação de proteínas tau anormais no interior das células que interrompem a comunicação neuronal e a formação de memórias.

O psiquiatra e geneticista sueco Torsten Sjogren descreveu pela primeira vez a noção de que infecções podem desencadear o mal de Alzheimer em 1952, mas o conceito logo caiu em desuso e houve pouco interesse por parte da indústria farmacêutica. Em 2019, apenas 0,5% dos estudos clínicos haviam testado medicamentos antivirais ou antibacterianos que têm como alvo uma raiz microbiana para o mal de Alzheimer.

Ainda assim, recentemente surgiram evidências que reforçam a hipótese, incluindo estudos que encontraram vírus como o Herpes simplex 1 em cérebros de pacientes com Alzheimer. E com o surgimento da pandemia, pesquisadores logo concluíram que a doença viral causa lesões cerebrais.

Efeitos da covid-19 no cérebro

Estudos de autópsia de pacientes que morreram em decorrência de casos graves de covid-19 apresentam resultados discrepantes: em alguns pacientes, não há nenhuma evidência de vírus no cérebro, outros contém pequenas quantidades de vírus ocultas em vasos sanguíneos cerebrais, ao passo que outros ainda contém uma distribuição ampla do vírus por todo o cérebro.

Um desses estudos de autópsia, conduzido em junho de 2021, coletou amostras cerebrais de oito pacientes acometidos com casos graves de covid-19. Não havia sinais de vírus nos cérebros, mas foram encontradas micróglias, células que integram o sistema imune do cérebro, com alterações patológicas semelhantes às observadas em pacientes com Alzheimer.

“Ficamos surpresos”, afirma Tony Wyss-Coray, autor principal do estudo, neurologista da Universidade de Stanford, que estuda o papel do sistema imune no mal de Alzheimer. Quando um indivíduo está doente, suas micróglias podem ativar genes específicos que, de outra forma, ficariam dormentes. Os cientistas identificaram padrões únicos de atividade genética associados a certas doenças neurodegenerativas, como o mal de Alzheimer.

Já outros pesquisadores consideram mais diretos os efeitos do vírus no cérebro.

Há evidências de que a entrada do vírus no cérebro pode ocorrer através do bulbo olfativo, região responsável pelo olfato, afirma Geidy Serrano, diretora do Laboratório Civin de Neuropatologia do Instituto de Saúde Banner Sun. A partir do bulbo olfativo, o vírus pode se espalhar para a amígdala, que atua na regulação das emoções, e depois para o hipocampo.

“Faz sentido que, se o vírus percorrer essa via responsável pela cognição e pelas memórias, ele parecerá muito com outros tipos de demência”, afirma ela.

Recentemente, cientistas dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos realizaram autópsias em 44 pacientes infectados por covid-19. Alguns dos pacientes morreram em decorrência da doença, enquanto outros tiveram uma sobrevida de até sete meses após a fase aguda da infecção. Dentre os 11 cérebros examinados, dez continham uma disseminação generalizada de Sars-CoV-2 na hora da morte.

Infelizmente, as autópsias fornecem informações limitadas, observa Serena Spudich, professora de neurologia da Faculdade de Medicina de Yale. “Os dados da autópsia foram bastante informativos. Mas há ressalvas sobre esse tipo de dados, pois se referem a casos graves de covid-19 ou a pacientes mortos pela doença”, destaca Spudich. “Nos últimos estágios de vida, ocorrem diversos efeitos terríveis no corpo humano e no cérebro.”

Felizmente, outros pesquisadores começaram a obter indícios a partir de pacientes vivos.

Vestígios de casos concomitantes de Alzheimer e covid-19

Em outubro de 2020, Jennifer Frontera, especialista em cuidados neurocríticos e sua equipe da Faculdade de Medicina Langone Grossman da Universidade de Nova York, publicaram um estudo comprovando que 13,5% dos pacientes internados com covid-19 haviam manifestado um novo distúrbio neurológico – encefalopatia (disfunção cognitiva desencadeada por infecções e pela resposta imune do organismo), convulsão ou acidente vascular cerebral.

Alguns pacientes que requerem acompanhamento na unidade de terapia intensiva, independentemente da causa, acabam desenvolvendo sintomas neurológicos. Para entender melhor o que ocorria especificamente com pacientes de covid-19, Jennifer Frontera se uniu a Thomas Wisniewski, chefe do Centro de Pesquisas do Mal de Alzheimer, e analisou amostras de sangue coletadas durante a internação hospitalar de pacientes.

Em um estudo publicado neste mês, cientistas alertaram que pacientes internados com covid-19 que manifestaram sintomas cognitivos, mas sem histórico anterior de demência, apresentavam altos níveis de proteínas no sangue que sinalizavam lesões cerebrais. Algumas das proteínas são comumente encontradas em casos de lesão neuronal causada por acidente vascular cerebral ou falta de oxigênio, porém considera-se que outras, como a tau fosforilada 181 (ptau), provavelmente são específicas do mal de Alzheimer.

Essas conclusões ainda não são definitivas. “Apenas agora começamos a entender alguns desses biomarcadores sanguíneos e suas implicações, então o próximo passo é o acompanhamento dos resultados”, afirma Frontera.

Em 2020, outro pesquisador, Magnus Gisslen, especialista em doenças infecciosas da Universidade de Gotemburgo, publicou um estudo semelhante sobre biomarcadores do líquido cefalorraquidiano. Ele ficou surpreso ao saber que Frontera e sua equipe haviam encontrado elevações na proteína ptau, ao contrário de sua equipe. “Acredita-se que seja muito mais específica do mal de Alzheimer do que os demais marcadores”, comentou.

Desde esse primeiro estudo, Jennifer Frontera e sua equipe acompanham os pacientes que receberam alta do hospital, realizando consultas telefônicas para avaliar seu quadro cognitivo. O estudo ainda não foi publicado, mas, segundo Frontera, entre seis e 12 meses após a internação hospitalar, cerca de metade dos pacientes apresentaram melhora nos resultados cognitivos. “É animador”, comemora ela.

Qual é o significado disso?

Os cientistas afirmam que serão necessários anos ou talvez até décadas até que se saiba se a infecção por covid-19 aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer. E embora haja um subconjunto de sintomas comuns à covid longa e ao Alzheimer, há muitos outros sintomas diferentes. O mal de Alzheimer se desenvolve gradualmente ao longo do tempo, ao passo que a confusão mental da covid-19 se manifesta rapidamente. Geralmente, o mal de Alzheimer é uma doença que acomete pessoas com mais de 65 anos, enquanto o declínio cognitivo após a covid-19 pode ocorrer até mesmo em crianças, explica Ziyad Al-Aly, diretor do centro de epidemiologia clínica do Sistema de Atendimento de Saúde do Departamento de Assuntos de Veteranos dos Estados Unidos, em St. Louis, no Missouri. Até mesmo problemas de memória em curto prazo podem divergir entre pacientes com covid-19 e Alzheimer.

Mas é possível que uma compreensão melhor sobre esse tipo de lesão cerebral possa permitir o desenvolvimento de tratamentos exclusivos indicados para a demência.

Por exemplo, Dervis Salih, neurocientista, e sua equipe da University College London concluíram que a reação de células do sistema imune inato no cérebro a um acúmulo de beta-amiloide é muito semelhante à reação dessas células no pulmão diante de uma infecção com a Sars-CoV-2. “Há muito em comum”, observa Salih, e interromper esse processo pode ser benéfico a pacientes com ambas as enfermidades.

Naughton enfatiza que, ainda que se conclua que os vírus são a origem da doença, “não seria o fim” do mal de Alzheimer. Existem muitos outros fatores — alimentação e exercícios, qualidade do sono, exposição à poluição atmosférica — que podem afetar o risco de desenvolvimento de demência durante o envelhecimento. É possível que, entre os milhões de pessoas com Alzheimer de início tardio, haja diversas causas ainda não identificadas pelos cientistas.

Ainda assim, distinguir os inúmeros fatores de risco pode contribuir para que cientistas encontrem tratamentos mais aperfeiçoados ao mal de Alzheimer. Uma correlação semelhante para caracterizar melhor tipos de câncer originou terapias muito mais eficazes.

Embora Amanda Finley ainda sinta confusão mental ocasionalmente, seu quadro clínico vem melhorando com o passar do tempo. Ela sente que a confusão passou e tem uma compreensão melhor de seu cotidiano, algo que geralmente não ocorre com pacientes de mal de Alzheimer. Ela se sente mais confiante agora, apesar da dificuldade de ser atendida e pagar por serviços médicos e muitas vezes precise descansar mais do que de costume. Finley, que alterna entre morar com amigas e em acampamentos, recrutou pessoas de sua confiança para intervir se seu quadro agravar. “Preciso que prestem atenção a aspectos como esquecimento, desorientação e mudanças de personalidade”, advertiu-lhes ela. Se notarem algo, “por favor, digam”.