{"id":87049,"date":"2018-06-17T13:00:22","date_gmt":"2018-06-17T16:00:22","guid":{"rendered":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/?p=87049"},"modified":"2018-06-17T11:52:57","modified_gmt":"2018-06-17T14:52:57","slug":"grupo-da-usp-descreve-papel-chave-de-enzima-contra-o-parasita-da-doenca-de-chagas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/grupo-da-usp-descreve-papel-chave-de-enzima-contra-o-parasita-da-doenca-de-chagas\/","title":{"rendered":"Grupo da USP descreve papel-chave de enzima contra o parasita da doen\u00e7a de Chagas"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a>Em artigo\u00a0publicado<\/a><\/b>\u00a0recentemente na revista\u00a0Nature Communications<\/i>, pesquisadores da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) descreveram o papel central de uma enzima \u2013 a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) gama \u2013 na regula\u00e7\u00e3o da resposta imune contra o\u00a0Trypanosoma cruzi<\/i>, protozo\u00e1rio causador da doen\u00e7a de Chagas.<\/p>\n

O estudo foi conduzido no\u00a0Centro de Pesquisa em Doen\u00e7as Inflamat\u00f3rias (CRID)<\/a><\/b>, um dos CEPIDs apoiados pela FAPESP, durante o mestrado e o\u00a0doutorado<\/a><\/b>\u00a0de Maria Claudia da Silva. A orienta\u00e7\u00e3o foi feita pelos professores da Faculdade de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto (FMRP-USP) Jo\u00e3o Santana da Silva e Thiago Mattar Cunha.<\/p>\n

\u201cNossos resultados indicam que durante a infec\u00e7\u00e3o pelo\u00a0T. cruzi<\/i>, tanto em camundongos como em humanos, ocorre um aumento na express\u00e3o de PI3K gama. Isso parece ser essencial tanto para evitar uma inflama\u00e7\u00e3o exacerbada e lesiva ao organismo como para controlar o parasitismo no cora\u00e7\u00e3o\u201d, contou Maria Claudia em entrevista \u00e0\u00a0Ag\u00eancia FAPESP<\/b>.<\/p>\n

Na avalia\u00e7\u00e3o dos autores, mol\u00e9culas capazes de modular a via de sinaliza\u00e7\u00e3o celular mediada por essa enzima poder\u00e3o ser, no futuro, testadas no tratamento da enfermidade que atinge cerca de 7 milh\u00f5es de pessoas na Am\u00e9rica Latina \u2013 entre 2 e 3 milh\u00f5es somente no Brasil.<\/p>\n

Geralmente transmitida pela picada do inseto conhecido como barbeiro (Triatoma infestans<\/i>), pela transfus\u00e3o de sangue de pacientes chag\u00e1sicos ou pela ingest\u00e3o de alimentos contaminados, a infec\u00e7\u00e3o pelo\u00a0T. cruzi<\/i>\u00a0acompanha o paciente at\u00e9 o fim da vida. Apresenta uma primeira fase aguda, que pode ser assintom\u00e1tica ou causar febre, mal-estar, inflama\u00e7\u00e3o e dor nos g\u00e2nglios, vermelhid\u00e3o, incha\u00e7o nos olhos, aumento do f\u00edgado e do ba\u00e7o.<\/p>\n

Anos depois podem surgir as complica\u00e7\u00f5es da fase cr\u00f4nica, sendo a mais comum o alargamento dos ventr\u00edculos do cora\u00e7\u00e3o (condi\u00e7\u00e3o que afeta cerca de 30% dos pacientes e costuma levar \u00e0 insufici\u00eancia card\u00edaca) e a dilata\u00e7\u00e3o do es\u00f4fago ou o alargamento do c\u00f3lon (que acomete at\u00e9 10% dos infectados e pode levar \u00e0 perda dos movimentos perist\u00e1lticos e \u00e0 dificuldade de funcionamento dos esf\u00edncteres). A maioria permanece assintom\u00e1tica mesmo com uma reserva de parasitas no organismo.<\/p>\n

\u201cEm nosso modelo de estudo usamos uma linhagem do protozo\u00e1rio que tem prefer\u00eancia pelo tecido do cora\u00e7\u00e3o. Logo nos primeiros experimentos, observamos que camundongos deficientes de PI3K gama desenvolviam j\u00e1 na fase aguda uma cardiopatia grave e morriam em pouco tempo. Mas n\u00e3o t\u00ednhamos a menor ideia de por que isso acontecia\u201d, disse Santana da Silva.<\/p>\n

Ao aprofundar as an\u00e1lises, a equipe do CRID percebeu que os camundongos geneticamente modificados para n\u00e3o expressar PI3K gama apresentavam a mesma quantidade de parasitas no sangue que os animais selvagens, ou seja, capazes de expressar a enzima e de sobreviver \u00e0 infec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Segundo Santana da Silva, o esperado seria que os camundongos mortos em decorr\u00eancia da infec\u00e7\u00e3o pelo\u00a0T. cruzi<\/i>\u00a0apresentassem uma maior carga de parasitas no sangue do que aqueles que sobreviveram.<\/p>\n

\u201cQuando olhamos o cora\u00e7\u00e3o, por\u00e9m, percebemos que os camundongos deficientes de PI3K gama tinham uma carga parasit\u00e1ria muito maior no \u00f3rg\u00e3o e tamb\u00e9m uma inflama\u00e7\u00e3o [miocardite] muito mais severa. O sistema imune estava produzindo mol\u00e9culas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias de forma descontrolada, lesionando o tecido card\u00edaco, e mesmo assim n\u00e3o conseguia matar o parasita de forma eficiente\u201d, contou Santana da Silva.<\/p>\n

Defeito nos macr\u00f3fagos<\/b><\/p>\n

Durante o doutorado de Maria Claudia, o grupo se dedicou a investigar de que forma a resposta imune ao protozo\u00e1rio \u00e9 modificada pela aus\u00eancia de PI3K gama. De acordo com Cunha, j\u00e1 existiam estudos mostrando que a enzima participa de uma via de sinaliza\u00e7\u00e3o importante para a migra\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas de defesa para locais do organismo em que h\u00e1 inflama\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

No caso da infec\u00e7\u00e3o pelo\u00a0T. cruzi<\/i>, em uma condi\u00e7\u00e3o normal, certas subst\u00e2ncias chamadas quimiocinas s\u00e3o produzidas pelo parasita quando ele infecta as c\u00e9lulas do hospedeiro. Essas mol\u00e9culas ativam macr\u00f3fagos e c\u00e9lulas dendr\u00edticas \u2013 a linha de frente do sistema imune \u2013, que migram para o local e matam o invasor.<\/p>\n

Embora o mecanismo de defesa n\u00e3o seja 100% eficiente, explicam os pesquisadores, consegue manter baixa a carga parasit\u00e1ria, tanto que a maioria dos indiv\u00edduos n\u00e3o apresenta sintomas na fase aguda.<\/p>\n

\u201cNossos resultados mostraram que, quando a via de sinaliza\u00e7\u00e3o mediada por PI3K gama n\u00e3o est\u00e1 ativa nos macr\u00f3fagos, essas c\u00e9lulas perdem a capacidade de matar o parasita e de controlar a inflama\u00e7\u00e3o. Para provar que o problema estava especificamente nos macr\u00f3fagos, usamos um modelo animal chamado nocaute condicional, que s\u00f3 n\u00e3o tem a PI3K gama nessas c\u00e9lulas de defesa\u201d, explicou Cunha.<\/p>\n

Embora o mecanismo ainda n\u00e3o tenha sido completamente elucidado, o grupo da USP conseguiu verificar que a falta da enzima faz com que o macr\u00f3fago produza menor quantidade de \u00f3xido n\u00edtrico \u2013 mol\u00e9cula essencial para matar o protozo\u00e1rio e que atua em conjunto com uma citocina inflamat\u00f3ria chamada interferon gamma (IFN\u03b3).<\/p>\n

\u201cSe o macr\u00f3fago n\u00e3o expressa PI3K gama, mesmo na presen\u00e7a de IFN\u03b3 ele n\u00e3o consegue matar o protozo\u00e1rio\u201d, disse Santana da Silva.<\/p>\n

Evid\u00eancias em humanos<\/b><\/p>\n

Em parceria com o pesquisador Edecio Cunha Neto, da Faculdade de Medicina da USP em S\u00e3o Paulo (FMUSP), o grupo do CRID estudou tecidos de pacientes que desenvolveram cardiopatia na fase cr\u00f4nica da doen\u00e7a de Chagas e foram submetidos \u00e0 bi\u00f3psia ou a transplante de cora\u00e7\u00e3o. Avaliaram ainda um banco de dados com informa\u00e7\u00f5es de todas as mol\u00e9culas expressas no tecido card\u00edaco.<\/p>\n

As an\u00e1lises revelaram que os indiv\u00edduos com maior express\u00e3o de PI3K gama tinham uma menor quantidade de parasitas no cora\u00e7\u00e3o que os que expressavam menor quantidade da enzima \u2013 embora ambos apresentassem miocardite. Al\u00e9m disso, todos eles tinham n\u00edveis mais elevados de PI3K gama e de todas as mol\u00e9culas da via mediada por essa enzima quando comparados a pacientes card\u00edacos n\u00e3o chag\u00e1sicos (portadores de uma condi\u00e7\u00e3o conhecida como insufici\u00eancia congestiva cr\u00f4nica).<\/p>\n

\u201cEsses resultados sugerem que tamb\u00e9m em humanos essa enzima est\u00e1 envolvida no controle do parasita. Em experimentos\u00a0in vitro<\/i>, vimos que, ao infectar macr\u00f3fagos humanos com o\u00a0T. cruzi<\/i>\u00a0ap\u00f3s tratamento com inibidor da PI3K, tais c\u00e9lulas falham em matar o pat\u00f3geno intracelular. Como isso ocorre \u00e9 algo que ainda precisamos entender\u201d, disse Santana da Silva.<\/p>\n

Dados preliminares do grupo tamb\u00e9m indicam que em pacientes que desenvolvem cardiopatia na fase cr\u00f4nica da infec\u00e7\u00e3o pelo\u00a0T. cruzi<\/i>\u00a0\u00e9 maior a incid\u00eancia de um polimorfismo (varia\u00e7\u00e3o no gene codificador da enzima) que talvez seja associado a uma menor atividade da enzima PI3K gama \u2013 em compara\u00e7\u00e3o a pacientes que desenvolvem doen\u00e7a cr\u00f4nica em outros \u00f3rg\u00e3os, como ba\u00e7o ou intestino.<\/p>\n

\u201cEstamos agora escrevendo um segundo trabalho levantando a hip\u00f3tese de que pessoas com um determinado polimorfismo no gene codificador da PI3K gama t\u00eam mais risco de desenvolver cardiopatia na fase cr\u00f4nica\u201d, explicou Cunha.<\/p>\n

Outra poss\u00edvel linha de investiga\u00e7\u00e3o, segundo o pesquisador, \u00e9 avaliar se os raros casos de pacientes que morrem de miocardite fulminante ainda na fase aguda da infec\u00e7\u00e3o estariam associados \u00e0 menor express\u00e3o de PI3K gama, como foi observado em camundongos.<\/p>\n

Santana da Silva tamb\u00e9m tem interesse em investigar as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o que modulam a produ\u00e7\u00e3o de PI3K gama no organismo humano.<\/p>\n

\u201cHoje j\u00e1 temos drogas capazes de inibir a produ\u00e7\u00e3o da enzima, mas n\u00e3o de estimul\u00e1-la. Agora temos de investigar as vias regulat\u00f3rias mediadas pela PI3K gama em busca de mol\u00e9culas capazes de induzir a libera\u00e7\u00e3o das mesmas subst\u00e2ncias. J\u00e1 testamos no laborat\u00f3rio algumas mol\u00e9culas que funcionam da mesma maneira. \u00c9 um estudo de ci\u00eancia b\u00e1sica, mas com poss\u00edvel aplica\u00e7\u00e3o direta no controle do parasitismo tanto na fase aguda quanto cr\u00f4nica\u201d, disse o pesquisador.<\/p>\n

Na avalia\u00e7\u00e3o de Cunha, ativar a enzima \u201cn\u00e3o \u00e9 tarefa simples\u201d e pode ter implica\u00e7\u00f5es em outras condi\u00e7\u00f5es de sa\u00fade. \u201cInibidores da via da PI3K gama j\u00e1 est\u00e3o sendo testados no tratamento do c\u00e2ncer e de doen\u00e7as inflamat\u00f3rias\u201d, contou.<\/p>\n

O artigo\u00a0Canonical PI3K\u03b3 signaling in myeloid cells restricts Trypanosoma cruzi infection and dampens chagasic myocarditis<\/i>, de Maria C. Silva, Marcela Davoli-Ferreira, Tiago S. Medina, Renata Sesti-Costa, Grace K. Silva, Carla D. Lopes, Lucas E. Cardozo, F\u00e1bio N. Gava, Konstantina Lyroni, Fabr\u00edcio C. Dias, Amanda F. Frade, Monique Baron, Helder I. Nakaya, Flor\u00eancio Figueiredo, Jos\u00e9 C. Alves-Filho, Fernando Q. Cunha, Christos Tsatsanis, Christophe Chevillard, Edecio Cunha-Neto, Emilio Hirsch, Jo\u00e3o S. Silva e Thiago M. Cunha, pode ser lido em:\u00a0www.nature.com\/articles\/s41467-018-03986-3<\/a><\/b>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Em artigo\u00a0publicado\u00a0recentemente na revista\u00a0Nature Communications, pesquisadores da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) descreveram o papel<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":87050,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[],"tags":[],"uagb_featured_image_src":{"full":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false],"thumbnail":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima-150x150.jpg",150,150,true],"medium":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima-300x192.jpg",300,192,true],"medium_large":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false],"large":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false],"1536x1536":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false],"2048x2048":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false],"cream-magazine-thumbnail-2":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false],"cream-magazine-thumbnail-3":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false],"cream-magazine-thumbnail-4":["https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-content\/uploads\/2018\/06\/enzima.jpg",415,265,false]},"uagb_author_info":{"display_name":"","author_link":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/author\/"},"uagb_comment_info":0,"uagb_excerpt":"Em artigo\u00a0publicado\u00a0recentemente na revista\u00a0Nature Communications, pesquisadores da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) descreveram o papel","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/87049"}],"collection":[{"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=87049"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/87049\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/media\/87050"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=87049"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=87049"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=87049"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}