{"id":84565,"date":"2018-05-07T13:30:32","date_gmt":"2018-05-07T16:30:32","guid":{"rendered":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/?p=84565"},"modified":"2018-05-07T11:57:00","modified_gmt":"2018-05-07T14:57:00","slug":"malformacao-associada-a-epilepsia-grave-tem-mecanismo-desvendado","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/malformacao-associada-a-epilepsia-grave-tem-mecanismo-desvendado\/","title":{"rendered":"Malforma\u00e7\u00e3o associada \u00e0 epilepsia grave tem mecanismo desvendado"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a>Uma das causas mais comuns de epilepsia refrat\u00e1ria ao tratamento farmacol\u00f3gico \u2013 doen\u00e7a considerada de dif\u00edcil controle \u2013 \u00e9 uma malforma\u00e7\u00e3o cerebral conhecida como displasia cortical focal.<\/p>\n

Pacientes com esse problema apresentam uma discreta desorganiza\u00e7\u00e3o na arquitetura de uma regi\u00e3o espec\u00edfica do c\u00f3rtex, que pode ou n\u00e3o estar associada \u00e0 presen\u00e7a de c\u00e9lulas nervosas com estrutura e funcionamento anormais.<\/p>\n

Um novo estudo, feito na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), sugere que a desregula\u00e7\u00e3o na express\u00e3o de um gene chamado\u00a0NEUROG2<\/i>, importante para o processo de diferencia\u00e7\u00e3o dos neur\u00f4nios e tamb\u00e9m das c\u00e9lulas da glia (astr\u00f3citos, oligodendr\u00f3citos e micr\u00f3glias), teria um papel-chave no desenvolvimento da doen\u00e7a.<\/p>\n

\u201cMostramos que no tecido cerebral de pacientes com displasia cortical focal a express\u00e3o do microRNA hsa-miR-34a est\u00e1 reduzida e isso parece resultar na superexpress\u00e3o de\u00a0NEUROG2<\/i>. Esse fator pode estar associado a falhas no processo de diferencia\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas nervosas\u201d, disse Iscia Lopes-Cendes, professora da Faculdade de Ci\u00eancias M\u00e9dicas da Unicamp e orientadora da pesquisa.<\/p>\n

A investiga\u00e7\u00e3o foi realizada durante o doutorado de\u00a0Simoni Avansini<\/a><\/b>, em estudo no \u00e2mbito do Instituto Brasileiro de Neuroci\u00eancia e Neurotecnologia (BRAINN<\/a><\/b>), um Centro de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o (CEPID<\/a><\/b>) financiado pela FAPESP. Resultados foram divulgados recentemente no peri\u00f3dico\u00a0Annals of Neurology<\/i><\/a><\/b>.<\/p>\n

\u201cNossos achados se baseiam na an\u00e1lise do tecido cerebral de 16 pacientes com displasia cortical focal do tipo 2 \u2013 aquele que al\u00e9m da desorganiza\u00e7\u00e3o cortical tamb\u00e9m apresenta as c\u00e9lulas nervosas aberrantes, entre elas neur\u00f4nios dism\u00f3rficos, que permanecem em constante estado de excita\u00e7\u00e3o e, por isso, favorecem as crises epil\u00e9pticas\u201d, explicou Cendes.<\/p>\n

Nesses casos, acrescentou a pesquisadora, a remo\u00e7\u00e3o cir\u00fargica da \u00e1rea malformada do c\u00e9rebro \u00e9 a \u00fanica estrat\u00e9gia dispon\u00edvel para controlar os sintomas da epilepsia. Mas isso s\u00f3 \u00e9 poss\u00edvel quando n\u00e3o se trata de uma regi\u00e3o nobre do c\u00e9rebro, como aquelas associadas \u00e0 vis\u00e3o, audi\u00e7\u00e3o, fala e demais fun\u00e7\u00f5es essenciais do organismo.<\/p>\n

Segundo Cendes, cerca de 25% dos pacientes com epilepsia refrat\u00e1ria com indica\u00e7\u00e3o para cirurgia t\u00eam displasia cortical focal. Entre crian\u00e7as, por\u00e9m, o \u00edndice \u00e9 bem mais alto, sendo a malforma\u00e7\u00e3o no c\u00f3rtex a principal causa de epilepsia de dif\u00edcil controle na inf\u00e2ncia.<\/p>\n

Estudos anteriores associaram o aparecimento de displasia cortical focal a muta\u00e7\u00f5es em uma via de sinaliza\u00e7\u00e3o celular mediada pela prote\u00edna mTOR (prote\u00edna alvo da rapamicina em mam\u00edferos, na sigla em ingl\u00eas), que leva a uma prolifera\u00e7\u00e3o anormal de c\u00e9lulas quando hiperativa. Contudo, essas muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas (presentes no tecido displ\u00e1sico, mas n\u00e3o nas demais c\u00e9lulas dos pacientes) foram encontradas em aproximadamente um quarto dos afetados pela doen\u00e7a \u2013 n\u00e3o sendo capazes, portanto, de explicar todos os casos de malforma\u00e7\u00e3o cerebral.<\/p>\n

Na amostra analisada pelo grupo de Cendes, 28% dos pacientes com displasia tinham muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas na via da mTOR.<\/p>\n

Regula\u00e7\u00e3o por microRNA<\/b><\/p>\n

Com o objetivo de descobrir outras poss\u00edveis causas da malforma\u00e7\u00e3o cerebral, os pesquisadores decidiram conduzir nos tecidos extra\u00eddos de pacientes atendidos na Unicamp uma an\u00e1lise da express\u00e3o de microRNAs \u2013 pequenas mol\u00e9culas de RNA que n\u00e3o cont\u00eam informa\u00e7\u00f5es para a s\u00edntese de prote\u00ednas, mas que s\u00e3o capazes de se ligar a genes codificadores e modular sua express\u00e3o.<\/p>\n

Por uma t\u00e9cnica conhecida como\u00a0microarray<\/i>, foi analisado um conjunto de 800 microRNAs. A ideia era identificar, de modo indireto, genes importantes para o desenvolvimento cerebral que poderiam estar desregulados no tecido displ\u00e1sico. Os resultados foram comparados com os de pessoas sem a doen\u00e7a submetidas \u00e0 aut\u00f3psia (grupo controle).<\/p>\n

\u201cNotamos diferen\u00e7a na express\u00e3o de apenas tr\u00eas microRNAs: hsa-let-7f, hsa-miR-31 e hsa-miR-34. Fomos ent\u00e3o investigar por t\u00e9cnicas de bioinform\u00e1tica com quais genes essas mol\u00e9culas poderiam estar interagindo. Chegamos a uma lista com 10 candidatos\u201d, disse Cendes.<\/p>\n

O grupo ent\u00e3o analisou a express\u00e3o desses 10 genes suspeitos nos tecidos dos 16 pacientes e do grupo controle e concluiu que apenas\u00a0NEUROG2<\/i>\u00a0estava superexpresso no grupo com displasia cortical focal.<\/p>\n

\u201cO microRNA ao se ligar ao gene inibe sua express\u00e3o. Portanto, quando a express\u00e3o do microRNA est\u00e1 reduzida, o gene fica mais ativo. \u00c9 uma regula\u00e7\u00e3o ao contr\u00e1rio. Como\u00a0NEUROG2<\/i>\u00a0parece ser um gene importante para o desenvolvimento do c\u00e9rebro, decidimos aprofundar as an\u00e1lises\u201d, contou Cendes.<\/p>\n

Combinando duas t\u00e9cnicas diferentes \u2013 PCR (rea\u00e7\u00e3o em cadeia da polimerase) e hibrida\u00e7\u00e3o\u00a0in situ<\/i>\u00a0\u2013 o grupo da Unicamp conseguiu mostrar que\u00a0NEUROG2<\/i>\u00a0estava de fato com a express\u00e3o aumentada justamente nas c\u00e9lulas nervosas aberrantes encontradas no tecido displ\u00e1sico \u2013 tanto os neur\u00f4nios dism\u00f3rficos quanto as c\u00e9lulas em bal\u00e3o, que apresentam marcadores de c\u00e9lulas-tronco, de neur\u00f4nios e de c\u00e9lulas da glia.<\/p>\n

Para comprovar que o aumento na express\u00e3o estava relacionado \u00e0 redu\u00e7\u00e3o em hsa-miR-34a, o grupo realizou os chamados ensaios de liga\u00e7\u00e3o. Os resultados do experimento mostraram que de fato o microRNA \u00e9 capaz de se ligar a uma regi\u00e3o importante do gene\u00a0NEUROG2<\/i>\u00a0e inibir sua atividade.<\/p>\n

\u201cResolvemos ir ainda um pouco mais adiante na investiga\u00e7\u00e3o e mostramos que, no tecido dos pacientes displ\u00e1sicos, o gene\u00a0RND2<\/i>\u2013 que \u00e9 regulado por\u00a0NEUROG2<\/i>\u00a0e integra a mesma via de sinaliza\u00e7\u00e3o \u2013 tamb\u00e9m est\u00e1 superexpresso. Isso n\u00e3o foi observado no tecido controle\u201d, contou Cendes.<\/p>\n

Dados da literatura cient\u00edfica indicam que a via do\u00a0NEUROG2<\/i>\u00a0\u00e9 importante para regular o processo de diferencia\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas nervosas. De acordo com Cendes, durante o desenvolvimento embrion\u00e1rio, primeiro deve ocorrer um processo de neurog\u00eanese (forma\u00e7\u00e3o de novos neur\u00f4nios) e, em seguida, a gliog\u00eanese (forma\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas da glia).<\/p>\n

\u201cAcreditamos que com o\u00a0NEUROG2<\/i>\u00a0superexpresso essa transi\u00e7\u00e3o da neurog\u00eanese para a gliog\u00eanese n\u00e3o ocorre de maneira adequada, pois o sinal que estimula a neurog\u00eanese fica ativo quando n\u00e3o mais deveria estar. Essa desregula\u00e7\u00e3o permanece no tecido displ\u00e1sico desde o desenvolvimento embrion\u00e1rio at\u00e9 a vida adulta\u201d, disse a pesquisadora.<\/p>\n

Resta ainda descobrir o que poderia causar a queda na express\u00e3o de hsa-miR-34 nesses pacientes. Na avalia\u00e7\u00e3o de Cendes, a explica\u00e7\u00e3o pode estar relacionada tanto a fatores gen\u00e9ticos (polimorfismos e muta\u00e7\u00f5es), quanto epigen\u00e9ticos (fatores ambientais que alteram a express\u00e3o g\u00eanica sem modificar o DNA).<\/p>\n

\u201c\u00c9 poss\u00edvel que a desregula\u00e7\u00e3o de hsa-miR-34 esteja relacionada a um fator ambiental, como uma infec\u00e7\u00e3o viral durante a gesta\u00e7\u00e3o, por exemplo. S\u00e3o hip\u00f3teses que ainda precisam ser testadas em pesquisas futuras\u201d, disse.<\/p>\n

O artigo\u00a0Dysregulation of NEUROG2 Plays a Key Role in Focal Cortical Dysplasia<\/i>\u00a0(doi: 10.1002\/ana.25187) est\u00e1 publicado em\u00a0https:\/\/onlinelibrary.wiley.com\/doi\/abs\/10.1002\/ana.25187<\/a><\/b>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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