{"id":17224,"date":"2015-03-08T19:00:38","date_gmt":"2015-03-08T19:00:38","guid":{"rendered":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/?p=17224"},"modified":"2015-03-09T11:53:02","modified_gmt":"2015-03-09T11:53:02","slug":"estudo-feito-na-da-cornell-university-desvenda-como-atuam-enzimas-protetoras-do-genoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/estudo-feito-na-da-cornell-university-desvenda-como-atuam-enzimas-protetoras-do-genoma\/","title":{"rendered":"Estudo feito na Cornell University desvenda como atuam enzimas protetoras do genoma"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a>Em artigo publicado<\/b><\/a> nesta quinta-feira na revista Molecular Cell<\/i>, pesquisadores da Cornell University, nos Estados Unidos, descreveram uma nova t\u00e9cnica que permite entender detalhadamente a a\u00e7\u00e3o de enzimas respons\u00e1veis por proteger o genoma contra problemas ocorridos durante o processo de replica\u00e7\u00e3o do DNA.<\/p>\n

Entre os autores est\u00e3o os brasileiros Marcus Bustamante Smolka<\/b><\/a>\u00a0e Jos\u00e9 Renato Cussiol<\/b><\/a>, ex-bolsistas de doutorado da FAPESP atualmente em Cornell, al\u00e9m de Francisco Bastos de Oliveira, rec\u00e9m-contratado como professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).<\/p>\n

\u201cEssa nova t\u00e9cnica poder\u00e1 ajudar no desenvolvimento de drogas com a\u00e7\u00e3o mais espec\u00edfica contra diferentes tipos de c\u00e2ncer e no entendimento de doen\u00e7as relacionadas com o mau funcionamento de enzimas conhecidas como quinases, que regulam todos os processos importantes no interior das c\u00e9lulas\u201d, afirmou Smolka.<\/p>\n

As quinases s\u00e3o respons\u00e1veis por catalisar uma rea\u00e7\u00e3o qu\u00edmica conhecida como fosforila\u00e7\u00e3o, que \u00e9 a transfer\u00eancia de um grupo fosfato de mol\u00e9culas de alta energia, como o ATP (adenosina trifosfato), para prote\u00ednas-alvo (substratos).<\/p>\n

Essa rea\u00e7\u00e3o pode fazer, dependendo do caso, com que a prote\u00edna-alvo seja ativada, desativada ou, ainda, sinalizar para que a mol\u00e9cula seja degradada. Dessa forma, as quinases regulam processos como divis\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o celular, entre outros.<\/p>\n

\u201cDas mais de 500 quinases descritas no genoma humano, estima-se que entre cinco e dez tenham o papel de orquestrar a defesa celular contra eventuais problemas na replica\u00e7\u00e3o do DNA\u201d, contou Smolka.<\/p>\n

Esses erros costumam ocorrer momentos antes de a c\u00e9lula se dividir, quando as fitas de DNA existentes no n\u00facleo se abrem para que o c\u00f3digo gen\u00e9tico possa ser copiado.<\/p>\n

\u201cDa fecunda\u00e7\u00e3o de um \u00f3vulo \u00e0 forma\u00e7\u00e3o de um organismo adulto, o genoma precisa ser replicado mais de 10 trilh\u00f5es de vezes. A c\u00e9lula precisa ter um sistema para detectar e lidar com os defeitos no processo de c\u00f3pia, caso contr\u00e1rio, ocorre um ac\u00famulo de danos ao genoma que torna a vida invi\u00e1vel. As quinases s\u00e3o essenciais nesse processo de conten\u00e7\u00e3o de danos\u201d, disse Smolka.<\/p>\n

Ao detectar o dano, as quinases acionam diversas “equipes de socorro” na tentativa de evitar que a c\u00e9lula morra. \u201c\u00c9 como se houvesse um grande vazamento na cidade e a enzima fosse a respons\u00e1vel por desligar a \u00e1gua, avisar os moradores, chamar um grupo de reparo, avisar os policiais para que interrompam o tr\u00e2nsito e assim por diante. Mas como essa sinaliza\u00e7\u00e3o acontece ainda n\u00e3o era entendido\u201d, disse.<\/p>\n

No trabalho publicado na Molecular Cell<\/i>, o grupo de Cornell desvendou como atuam tr\u00eas dessas enzimas dedicadas a proteger o genoma. S\u00e3o as equivalentes em leveduras \u00e0s quinases humanas ATR, ATM e CHK1.<\/p>\n

Considerando que em uma \u00fanica c\u00e9lula pode haver simultaneamente mais de 20 mil radicais fosfato sendo transferidos de um lugar para outro por diferentes quinases, descobrir o que cada uma dessas enzimas est\u00e1 fazendo n\u00e3o \u00e9 uma tarefa trivial. Para conduzir essa investiga\u00e7\u00e3o, os pesquisadores utilizaram um espectr\u00f4metro de massa, aparelho capaz de medir a massa de mol\u00e9culas com alt\u00edssima precis\u00e3o.<\/p>\n

\u201cExtra\u00edmos as prote\u00ednas das c\u00e9lulas de levedura e as quebramos em v\u00e1rios peda\u00e7os. O espectr\u00f4metro consegue medir a massa de cada um desses peda\u00e7os e identificar se h\u00e1 um grupo fosfato ligado a ele ou n\u00e3o. Dessa forma conseguimos saber de onde e para onde os radicais v\u00e3o sendo transferidos. A precis\u00e3o \u00e9 t\u00e3o alta que sabemos at\u00e9 a qual res\u00edduo de amino\u00e1cido da prote\u00edna-alvo o grupo fosfato se ligou\u201d, disse Smolka.<\/p>\n

O mapa das quinases<\/b><\/p>\n

Somente para a enzima ATR, que atraiu maior aten\u00e7\u00e3o dos cientistas, foram identificados mais de 100 diferentes substratos. Para isso, os cientistas criaram tr\u00eas linhagens mutantes de levedura \u2013 a primeira sem o gene da ATR, a segunda sem o gene da ATM e a terceira, sem o CHK1.<\/p>\n

\u201cCom essa t\u00e9cnica, conseguimos detectar mais de 6 mil eventos de fosforila\u00e7\u00e3o. Ao comparar a c\u00e9lula normal com uma das mutantes, consegu\u00edamos observar quais desses eventos desapareciam. Assim foi poss\u00edvel identificar os substratos de cada uma das enzimas\u201d, contou.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, foram desenvolvidos mapas quantitativos \u2013 batizados de Qmaps (Quantitative Mass Spectrometry Analysis of Phospho-substrates) \u2013 capazes de mostrar como, em diferentes condi\u00e7\u00f5es, a fosforila\u00e7\u00e3o de cada um dos substratos era modificada.<\/p>\n

\u201cConseguimos ver, por exemplo, se uma determinada droga que causa dano ao DNA aumenta ou diminui os eventos de fosforila\u00e7\u00e3o em cada uma das prote\u00ednas-alvo. Ou seja, conseguimos descobrir n\u00e3o apenas quando e como a ATR \u00e9 ativada como tamb\u00e9m em que n\u00edvel seus diferentes substratos est\u00e3o sendo regulados\u201d, disse Smolka.<\/p>\n

Para surpresa dos pesquisadores, os Qmaps revelaram que a ATR n\u00e3o entra em a\u00e7\u00e3o apenas quando h\u00e1 dano no genoma. A enzima tamb\u00e9m atua preventivamente.<\/p>\n

\u201cEla est\u00e1 sempre ativada e, em vez de sinalizar para quatro ou cinco prote\u00ednas como era esperado, ela regula centenas. O processo \u00e9 bem mais complexo que o previsto\u201d, disse.<\/p>\n

De acordo com Smolka, j\u00e1 existem inibidores de ATR sendo testados clinicamente contra o c\u00e2ncer. Como as c\u00e9lulas malignas se dividem de forma acelerada e descontrolada, s\u00e3o muito mais dependentes da a\u00e7\u00e3o da ATR para sobreviver do que uma c\u00e9lula normal.<\/p>\n

\u201c\u00c9 como se houvesse v\u00e1rios vazamentos por toda a cidade, mas ainda assim a c\u00e9lula do c\u00e2ncer consegue sobreviver. Os Qmaps podem ajudar a descobrir em quais situa\u00e7\u00f5es e de que forma essa quinase deve ser inibida para matar diferentes tipos de c\u00e2ncer com interfer\u00eancia m\u00ednima em c\u00e9lulas normais\u201d, disse Smolka.<\/p>\n

Ainda segundo o pesquisador, a t\u00e9cnica tamb\u00e9m pode ser usada por outros grupos de pesquisa dedicados a desvendar o papel das quinases tanto no organismo humano como no de outros animais e plantas.<\/p>\n

Estudos j\u00e1 mostraram que essas enzimas s\u00e3o importantes alvos para o desenvolvimento de novos medicamentos. Estima-se que, das mais de 500 quinases identificadas no genoma humano, menos que 100 tenham sido bem estudadas at\u00e9 o momento.<\/p>\n

\u201cEstamos fazendo agora experimentos semelhantes com os descritos na revista com linhagens de c\u00e9lulas humanas. Gostar\u00edamos de conectar o trabalho que temos desenvolvido aqui em Cornell com v\u00e1rias iniciativas interessantes que est\u00e3o acontecendo em S\u00e3o Paulo\u201d, afirmou Smolka.<\/p>\n

Mais informa\u00e7\u00f5es sobre a pesquisa podem ser obtidas no site: http:\/\/smolka.wicmb.cornell.edu\/<\/b><\/a>. O artigo Phosphoproteomics Reveals Distinct Modes of Mec1\/ATR Signaling during DNA Replication (doi: http:\/\/dx.doi.org\/10.1016\/j.molcel.2015.01.043<\/i>, pode ser lido em http:\/\/www.cell.com\/molecular-cell\/abstract\/S1097-2765(15)00092-1<\/a><\/b>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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