{"id":138245,"date":"2020-12-11T14:24:56","date_gmt":"2020-12-11T17:24:56","guid":{"rendered":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/?p=138245"},"modified":"2020-12-11T14:24:56","modified_gmt":"2020-12-11T17:24:56","slug":"estudo-ajuda-a-entender-por-que-filhos-de-maes-obesas-tem-maior-propensao-a-doencas-metabolicas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/estudo-ajuda-a-entender-por-que-filhos-de-maes-obesas-tem-maior-propensao-a-doencas-metabolicas\/","title":{"rendered":"Estudo ajuda a entender por que filhos de m\u00e3es obesas t\u00eam maior propens\u00e3o a doen\u00e7as metab\u00f3licas"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a>Estudo brasileiro divulgado<\/strong><\/a>\u00a0na revista\u00a0Molecular Human Reproduction<\/i>\u00a0ajuda a entender por que filhos de m\u00e3es obesas s\u00e3o mais propensos a desenvolver doen\u00e7as metab\u00f3licas ao longo da vida, como pesquisas anteriores haviam sugerido.<\/p>\n

Segundo os autores, esse fen\u00f4meno de \u201ctransmiss\u00e3o transgeracional de doen\u00e7as\u201d pode estar relacionado com a defici\u00eancia de uma prote\u00edna chamada mitofusina-2 no \u00f3vulo materno. Normalmente, essa mol\u00e9cula \u00e9 encontrada na membrana externa das mitoc\u00f4ndrias. Sua aus\u00eancia faz com que essas organelas respons\u00e1veis pelo fornecimento de energia para a c\u00e9lula fiquem inchadas e disfuncionais, al\u00e9m de alterar a express\u00e3o de quase mil genes no gameta feminino.<\/p>\n

\u201cA mitofusina-2 tem sido apontada em diversos estudos como um importante regulador metab\u00f3lico. H\u00e1 evid\u00eancias de que, \u00e0 medida que um indiv\u00edduo ganha peso, a express\u00e3o dessa prote\u00edna diminui nas c\u00e9lulas do m\u00fasculo e do f\u00edgado \u2013 dois tecidos importantes para a regula\u00e7\u00e3o das taxas de glicemia. E tamb\u00e9m em portadores de diabetes a express\u00e3o de mitofusina-2 est\u00e1 reduzida nessas c\u00e9lulas\u201d, conta\u00a0Marcos Chiaratti<\/a><\/strong>, professor do Departamento de Gen\u00e9tica e Evolu\u00e7\u00e3o da Universidade Federal de S\u00e3o Carlos (UFSCar) e coordenador da pesquisa, apoiada pela FAPESP.<\/p>\n

No artigo rec\u00e9m-publicado, o grupo liderado por Chiaratti descreve resultados de experimentos com camundongos geneticamente modificados para n\u00e3o expressar a mitofusina-2 apenas no gameta feminino (c\u00e9lula tamb\u00e9m chamada de o\u00f3cito ou \u00f3vulo). Embora a defici\u00eancia da prote\u00edna n\u00e3o tenha afetado a fertilidade das f\u00eameas, como se imaginava inicialmente, os filhotes por elas gerados apresentaram maior ganho de peso em compara\u00e7\u00e3o aos descendentes dos animais controle e, ap\u00f3s nove semanas de vida, mesmo alimentados com uma dieta padr\u00e3o, haviam se tornado diab\u00e9ticos.<\/p>\n

Para desvendar os mecanismos moleculares associados a esse fen\u00f3tipo anormal, Chiaratti estabeleceu uma colabora\u00e7\u00e3o com integrantes do\u00a0Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina<\/a><\/strong>\u00a0(Redoxoma<\/a><\/strong>) e do\u00a0Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades<\/a><\/strong>\u00a0(OCRC<\/a><\/strong>) \u2013 dois Centros de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o (CEPIDs) financiados pela FAPESP. Parte do trabalho foi feita durante o mestrado de\u00a0Bruna Garcia<\/a><\/strong>, no Centro de Ci\u00eancias Biol\u00f3gicas e da Sa\u00fade (CCBS) da UFSCar, sob orienta\u00e7\u00e3o de Chiaratti.<\/p>\n

O primeiro passo foi avaliar que tipo de disfun\u00e7\u00e3o o \u00f3vulo deficiente de mitofusina-2 apresentava ao atingir o est\u00e1gio em que se encontra pronto para ser fecundado. As an\u00e1lises revelaram que o n\u00famero de mitoc\u00f4ndrias estava reduzido nessas c\u00e9lulas, assim como a quantidade de ATP (trifosfato de adenosina, mol\u00e9cula usada como combust\u00edvel celular) produzida.<\/p>\n

Os pesquisadores tamb\u00e9m notaram que as mitoc\u00f4ndrias dos gametas estavam mais agregadas do que o normal, tinham o dobro do tamanho esperado e apresentavam-se mais distante do ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico \u2013 organela com a qual precisam interagir para importar c\u00e1lcio e outras subst\u00e2ncias importantes para seu funcionamento.<\/p>\n

De acordo com Chiaratti, uma das fun\u00e7\u00f5es conhecidas da mitofusina-2 \u00e9 garantir que a mitoc\u00f4ndria se mantenha em contato com o ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico \u2013 estrutura que participa da s\u00edntese e do transporte de diversas subst\u00e2ncias dentro da c\u00e9lula. Os resultados da pesquisa sugerem que a defici\u00eancia dessa mol\u00e9cula compromete a intera\u00e7\u00e3o entre as duas organelas, prejudicando a fun\u00e7\u00e3o de ambas no gameta.<\/p>\n

\u201cH\u00e1 evid\u00eancias de que o fen\u00f4meno de transmiss\u00e3o transgeracional de doen\u00e7as como o diabetes est\u00e1 associado \u00e0 disfun\u00e7\u00e3o mitocondrial e ao estresse de ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico no \u00f3vulo. Nossos achados corroboram essa hip\u00f3tese\u201d, diz o pesquisador \u00e0\u00a0Ag\u00eancia FAPESP<\/b>. \u201cA falta da mitofusina-2 parece afetar a biog\u00eanese mitocondrial [e por isso o n\u00famero de organelas \u00e9 menor] e tamb\u00e9m a capacidade da mitoc\u00f4ndria de se locomover no citoplasma e atender a demanda energ\u00e9tica da c\u00e9lula\u201d, acrescenta.<\/p>\n

O passo seguinte foi caracterizar o transcriptoma [conjunto de mol\u00e9culas de RNA expressas pelos genes] do \u00f3vulo sem mitofusina-2 e compar\u00e1-lo com o controle. Por meio de uma t\u00e9cnica de sequenciamento de RNAs, os pesquisadores descobriram que 517 genes estavam com express\u00e3o diminu\u00edda no gameta do animal modificado e outros 426 genes estavam mais ativos em compara\u00e7\u00e3o ao controle.<\/p>\n

\u201cFomos ent\u00e3o olhar a quais vias de sinaliza\u00e7\u00e3o pertenciam esses genes diferencialmente expressos. Encontramos vias ligadas ao funcionamento do ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico e da mitoc\u00f4ndria, al\u00e9m de vias associadas a processos end\u00f3crinos, como a regula\u00e7\u00e3o da glicemia\u201d, conta Chiaratti.<\/p>\n

Altera\u00e7\u00f5es na prole<\/b><\/p>\n

As an\u00e1lises feitas com os descendentes das f\u00eameas geneticamente modificadas tiveram como foco as c\u00e9lulas do m\u00fasculo esquel\u00e9tico e do f\u00edgado. O objetivo era entender por que esses animais haviam se tornado diab\u00e9ticos mesmo quando alimentados com dieta balanceada.<\/p>\n

Nos dois tipos celulares, n\u00e3o se observou a condi\u00e7\u00e3o conhecida como estresse de ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico \u2013 caracterizada por um ac\u00famulo de prote\u00ednas no interior da organela que atrapalha seu funcionamento. Tamb\u00e9m n\u00e3o foram detectadas altera\u00e7\u00f5es mitocondriais nas c\u00e9lulas musculares. J\u00e1 as mitoc\u00f4ndrias do f\u00edgado estavam levemente disfuncionais.<\/p>\n

Como essa altera\u00e7\u00e3o n\u00e3o era suficiente para explicar o fen\u00f3tipo hiperglic\u00eamico da prole, o grupo decidiu estudar nesses animais a sinaliza\u00e7\u00e3o de insulina \u2013 horm\u00f4nio produzido no p\u00e2ncreas que possibilita a entrada de glicose nas c\u00e9lulas, contribuindo para reduzir a taxa de a\u00e7\u00facar no sangue.<\/p>\n

Ao analisar as c\u00e9lulas pancre\u00e1ticas, conclu\u00edram que a produ\u00e7\u00e3o de insulina estava normal. No entanto, o n\u00edvel circulante do horm\u00f4nio estava reduzido e tamb\u00e9m o sinal que ele normalmente envia para as c\u00e9lulas musculares e hep\u00e1ticas.<\/p>\n

\u201cNesses dois tecidos, a insulina causa uma modifica\u00e7\u00e3o bioqu\u00edmica em uma prote\u00edna chamada AKT [prote\u00edna quinase B]. O sinal enviado pela insulina faz com que essa mol\u00e9cula seja fosforilada [ocorre a adi\u00e7\u00e3o de fosfato \u00e0 cadeia proteica] e isso ativa uma cascata de rea\u00e7\u00f5es bioqu\u00edmicas na c\u00e9lula\u201d, explica Chiaratti.<\/p>\n

Os resultados dessas an\u00e1lises sugerem, portanto, que uma quantidade menor de insulina estava chegando ao m\u00fasculo e ao f\u00edgado da prole, embora a quantidade de horm\u00f4nio produzida pelo p\u00e2ncreas estivesse normal. Isso levantou a hip\u00f3tese de que a insulina estivesse sendo degradada mais rapidamente no organismo desses animais, algo que ainda precisar\u00e1 ser confirmado em estudos futuros.<\/p>\n

Pr\u00f3ximos passos<\/b><\/p>\n

Para avan\u00e7ar no entendimento dos mecanismos moleculares que levaram ao maior ganho de peso e \u00e0 hiperglicemia nos filhotes gerados a partir dos \u00f3vulos deficientes de mitofusina-2, os pesquisadores pretendem repetir o experimento com algumas modifica\u00e7\u00f5es. As f\u00eameas geneticamente modificadas ser\u00e3o alimentadas com dieta hipercal\u00f3rica para exacerbar os efeitos causados pela defici\u00eancia da prote\u00edna na prole.<\/p>\n

\u201cTamb\u00e9m pretendemos investigar, em animais sem qualquer modifica\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica, se a dieta hipercal\u00f3rica sozinha \u00e9 capaz de reduzir a express\u00e3o de mitofusina-2 e alterar a forma e o funcionamento das mitoc\u00f4ndrias, bem como sua intera\u00e7\u00e3o com o ret\u00edculo\u201d, adianta Chiaratti.<\/p>\n

A expectativa, segundo o pesquisador, \u00e9 que o conhecimento gerado por esses estudos permita o desenvolvimento de estrat\u00e9gias para manipular a express\u00e3o de mitofusina-2 no contexto da obesidade, prevenindo a transmiss\u00e3o transgeracional de doen\u00e7as metab\u00f3licas.<\/p>\n

Na avalia\u00e7\u00e3o de\u00a0Alicia Kowaltowski<\/a><\/strong>, professora do Instituto de Qu\u00edmica da Universidade de S\u00e3o Paulo (IQ-USP), integrante do Redoxoma e coautora do artigo, os resultados obtidos at\u00e9 agora demonstram que o tipo de dieta e o estado nutricional de um indiv\u00edduo t\u00eam impacto sobre a forma das mitoc\u00f4ndrias \u2013 um dos fatores que moldam o funcionamento celular. Segundo a pesquisadora, portanto, prote\u00ednas que regulam a forma da mitoc\u00f4ndria s\u00e3o potenciais alvos terap\u00eauticos a serem explorados.<\/p>\n

\u201cVale ressaltar que n\u00e3o encontramos altera\u00e7\u00f5es significativas nas mitoc\u00f4ndrias do tecido hep\u00e1tico, apesar de os animais serem diab\u00e9ticos. Isso vai ao encontro de outros estudos que indicam ser grande a resili\u00eancia da fun\u00e7\u00e3o mitocondrial no f\u00edgado. Acreditamos que, por se tratar de um \u00f3rg\u00e3o central para o metabolismo, existam mecanismos de prote\u00e7\u00e3o. Quando a disfun\u00e7\u00e3o mitocondrial aparece no f\u00edgado \u00e9 porque a s\u00edndrome metab\u00f3lica j\u00e1 est\u00e1 em fase avan\u00e7ada de desenvolvimento\u201d, comenta Kowaltowski.<\/p>\n

Infertilidade e heran\u00e7a materna<\/b><\/p>\n

Financiado pela FAPESP por meio de diversos projetos (09\/54035-4<\/a><\/strong>,\u00a012\/50231-6<\/a><\/strong>,\u00a017\/05899-2<\/a><\/strong>,\u00a017\/04372-0<\/a><\/strong>,\u00a016\/11935-9<\/a><\/strong>,\u00a016\/11942-5<\/a><\/strong>,\u00a016\/07868-4<\/a><\/strong>,\u00a018\/06119-3<\/a><\/strong>\u00a0e\u00a010\/51906-1<\/a><\/strong>), o estudo agora publicado integra uma linha de pesquisa cujo objetivo \u00e9 entender como eventuais altera\u00e7\u00f5es na mitoc\u00f4ndria, incluindo muta\u00e7\u00f5es no DNA mitocondrial, est\u00e3o associadas com a infertilidade e a transmiss\u00e3o de doen\u00e7as entre gera\u00e7\u00f5es.<\/p>\n

\u201cEstudos anteriores mostraram que disfun\u00e7\u00f5es mitocondriais podem comprometer a fertilidade do \u00f3vulo. Para entender melhor esse mecanismo, criamos dois modelos animais. Em um deles inibimos a express\u00e3o da prote\u00edna mitofusina-1 no \u00f3vulo e, no outro, inibimos a mitofusina-2\u201d, relata Chiaratti.<\/p>\n

A defici\u00eancia de mitofusina-1 tornou as f\u00eameas inf\u00e9rteis, como descrito em\u00a0artigo<\/a><\/strong>\u00a0publicado no\u00a0The Faseb Journal<\/i>.<\/p>\n

\u201cMostramos, no trabalho anterior, que essa dele\u00e7\u00e3o alterou a express\u00e3o de 161 genes e afetou v\u00e1rios processos no interior do \u00f3vulo, principalmente a comunica\u00e7\u00e3o com as c\u00e9lulas do ov\u00e1rio. J\u00e1 no caso dos animais deficientes de mitofusina-2 foram observadas outras altera\u00e7\u00f5es nos \u00f3vulos e na prole, mas n\u00e3o houve impacto na fertilidade\u201d, conta. \u201cCuriosamente, os efeitos da dele\u00e7\u00e3o de mitofusina-1 foram amenizados nos \u00f3vulos quando a mitofusina-2 foi simultaneamente inibida, sugerindo que a a\u00e7\u00e3o da mitofusina-1 ocorre ap\u00f3s a da mitofusina-2.\u201d<\/p>\n

O artigo\u00a0Mice born to females with oocyte-specific deletion of mitofusin 2 have increased weight gain and impaired glucose homeostasis<\/i>\u00a0pode ser lido em\u00a0https:\/\/academic.oup.com\/molehr\/advance-article-abstract\/doi\/10.1093\/molehr\/gaaa071\/5942688<\/a><\/strong>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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