{"id":103674,"date":"2019-04-01T13:00:09","date_gmt":"2019-04-01T16:00:09","guid":{"rendered":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/?p=103674"},"modified":"2019-04-01T11:22:04","modified_gmt":"2019-04-01T14:22:04","slug":"cientistas-identificam-mutacoes-responsaveis-por-tipo-raro-de-linfoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/espacoecologico.com.br\/arquivo\/cientistas-identificam-mutacoes-responsaveis-por-tipo-raro-de-linfoma\/","title":{"rendered":"Cientistas identificam muta\u00e7\u00f5es respons\u00e1veis por tipo raro de linfoma"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a>Um grupo internacional de pesquisadores, com participa\u00e7\u00e3o brasileira, identificou duas muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas aparentemente respons\u00e1veis por 60% dos casos de um raro tipo de linfoma, conhecido como\u00a0SPTCL<\/strong>\u00a0(linfoma das c\u00e9lulas T subcut\u00e2neo similar \u00e0 paniculite, na sigla em ingl\u00eas).<\/p>\n

As altera\u00e7\u00f5es ocorrem em um checkpoint \u2013 gene codificador de prote\u00ednas que modulam o sistema imune \u2013 e est\u00e3o presentes justamente nos casos mais agressivos da doen\u00e7a. A descoberta,\u00a0publicada<\/a>\u00a0na Nature Genetics, liga pela primeira vez a causa de uma doen\u00e7a a altera\u00e7\u00f5es em um checkpoint.<\/p>\n

Atualmente, a interven\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica em checkpoints \u00e9 considerada o maior avan\u00e7o no tratamento do c\u00e2ncer das \u00faltimas d\u00e9cadas. No entanto, a constata\u00e7\u00e3o de que uma altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica nesse tipo de gene pode causar doen\u00e7a em vez de trat\u00e1-la acende um alerta sobre poss\u00edveis riscos da modula\u00e7\u00e3o desses checkpoints com uso de medicamentos.<\/p>\n

O SPTCL \u00e9 um linfoma do tipo n\u00e3o Hodgkin que, na maioria dos casos, tem uma evolu\u00e7\u00e3o lenta. Os principais sintomas s\u00e3o manchas na pele similares \u00e0s causadas pela paniculite (inflama\u00e7\u00e3o do tecido subcut\u00e2neo) e pelo l\u00fapus, al\u00e9m de febre prolongada e aumento do f\u00edgado e do ba\u00e7o. Essa semelhan\u00e7a, inclusive, faz com que a doen\u00e7a por vezes seja erroneamente diagnosticada, adiando o tratamento adequado.<\/p>\n

\u201c\u00c9 a primeira doen\u00e7a descrita em humanos relacionada com a falta de express\u00e3o normal de um checkpoint n\u00e3o causada por uma droga, mas por fatores gen\u00e9ticos\u201d, disse\u00a0Elvis Valera<\/a>, m\u00e9dico assistente do Hospital das Cl\u00ednicas da Faculdade de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto da Universidade de S\u00e3o Paulo (HC-FMRP-USP) e professor da p\u00f3s-gradua\u00e7\u00e3o do Programa de Sa\u00fade da Crian\u00e7a e do Adolescente da institui\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Valera \u00e9 o \u00fanico pesquisador brasileiro a assinar o estudo, que conta com mais de 40 autores de institui\u00e7\u00f5es do Canad\u00e1, Fran\u00e7a, Austr\u00e1lia e Polin\u00e9sia Francesa. O trabalho foi realizado durante o per\u00edodo em que o pesquisador passou na McGill University, no Canad\u00e1,\u00a0com apoio da FAPESP<\/a>. A pesquisa foi supervisionada pela professora Nada Jabado.<\/p>\n

O checkpoint afetado na doen\u00e7a estudada pelo grupo \u00e9 o TIM-3 (c\u00e9lula T imunoglobulina mucina 3, na sigla em ingl\u00eas), um gene modulador da resposta imune. Assim como outros checkpoints, ele sinaliza o que \u00e9 pr\u00f3prio do organismo e o que \u00e9 invasor, a fim de determinar os alvos a serem combatidos pelo sistema imune. Quando o checkpoint \u00e9 desativado, o organismo passa a atacar a si mesmo.<\/p>\n

As muta\u00e7\u00f5es, descobertas em 16 amostras de DNA de pessoas que tiveram a doen\u00e7a, entre 26 analisadas, ativam o TIM-3 de forma exagerada, desregulando a atividade imune. O estudo mostrou que uma muta\u00e7\u00e3o espec\u00edfica, a Y82C, \u00e9 mais frequente na \u00c1sia e outra, a I97M, nas Am\u00e9ricas.<\/p>\n

Irm\u00e3os<\/h3>\n

Valera realizou a pesquisa em paralelo \u00e0 que o levou originalmente \u00e0 McGill, cujo objetivo foi avaliar biomarcadores em l\u00edquor, sangue e urina de crian\u00e7as com tumor cerebral. Pouco antes de chegar ao Canad\u00e1, sua supervisora Jabado, oncologista pedi\u00e1trica como ele, havia recebido tr\u00eas irm\u00e3os de origem asi\u00e1tica. Dois tiveram o SPTCL e o terceiro, n\u00e3o. A pesquisadora ent\u00e3o aproveitou a oportunidade para sequenciar o DNA dos tr\u00eas irm\u00e3os e dos seus pais, que n\u00e3o manifestaram a doen\u00e7a.<\/p>\n

\u201cIsso \u00e9 o que se chama de um cluster familiar. Como o SPTCL corresponde a menos de 1% dos linfomas n\u00e3o Hodgkin de crian\u00e7as, foi uma oportunidade \u00fanica. Depois do sequenciamento, come\u00e7amos a analisar os genes que poderiam corresponder a um padr\u00e3o de heran\u00e7a\u201d, explicou Valera.<\/p>\n

A partir de uma lista extensa de genes candidatos, os pesquisadores passaram a verificar a fun\u00e7\u00e3o e quais estavam ligados a doen\u00e7as. O TIM-3 chamou a aten\u00e7\u00e3o por estar sabidamente relacionado aos linf\u00f3citos T, que t\u00eam fun\u00e7\u00e3o no desenvolvimento do sistema imune. Por isso, podia ter liga\u00e7\u00e3o com o linfoma.<\/p>\n

Jabado ent\u00e3o entrou em contato com pesquisadores da Fran\u00e7a, que criaram um pequeno cons\u00f3rcio de hospitais a fim de captar mais amostras para compara\u00e7\u00e3o. Posteriormente, se juntaram ao estudo pesquisadores da Austr\u00e1lia e da Polin\u00e9sia Francesa, a fim de dar uma representa\u00e7\u00e3o mais diversa de DNAs \u2013 al\u00e9m dos coletados na Fran\u00e7a e no Canad\u00e1.<\/p>\n

\u201cCom os 26 DNAs reunidos, eles viram que havia altera\u00e7\u00f5es semelhantes em alguns alelos muito conservados entre v\u00e1rios indiv\u00edduos. Isso sugeria um efeito fundador, ou seja, algo que vinha de um ancestral comum. Isso ficou bem evidente nos pacientes de origem asi\u00e1tica, como essa primeira fam\u00edlia que deu origem ao estudo\u201d, disse Valera.<\/p>\n

Em seguida, os pesquisadores notaram outra muta\u00e7\u00e3o preponderante na popula\u00e7\u00e3o com origem nas Am\u00e9ricas. \u201cApesar de diferentes, as muta\u00e7\u00f5es estavam muito pr\u00f3ximas uma da outra na prote\u00edna TIM-3. Por isso, imaginamos que o efeito causado por elas seria parecido.\u201d<\/p>\n

Pelo menos 60% das amostras tinham uma das duas muta\u00e7\u00f5es. Concluiu-se ent\u00e3o que eram provavelmente a causa da doen\u00e7a.<\/p>\n

\u201cPor serem extremamente raras na popula\u00e7\u00e3o de modo geral e estarem presentes em mais da metade dos casos, sendo que a doen\u00e7a at\u00e9 ent\u00e3o n\u00e3o tinha nenhuma causa molecular ou diagn\u00f3stico gen\u00e9tico conhecidos, conclu\u00edmos que se tratava de uma muta\u00e7\u00e3o germline, ou seja, quem a carrega apresenta risco aumentado de ter a doen\u00e7a\u201d, explicou o pesquisador.<\/p>\n

Sabe-se, no entanto, que nem todos que carregam alguma das muta\u00e7\u00f5es descritas em TIM-3 necessariamente v\u00e3o desenvolver o SPTCL. Assim como n\u00e3o portadores da muta\u00e7\u00e3o podem tamb\u00e9m ter a doen\u00e7a por raz\u00f5es ainda desconhecidas.<\/p>\n

Imunologia<\/h3>\n

Para saber o efeito exato das muta\u00e7\u00f5es sobre as c\u00e9lulas T, os pesquisadores usaram c\u00e9lulas de tumor renal, modelo bastante consolidado em estudos do tipo. As muta\u00e7\u00f5es foram transfectadas nas c\u00e9lulas. Em compara\u00e7\u00e3o com as tumorais sem nenhuma altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica, as mutadas n\u00e3o deixavam o TIM-3 ser expresso na membrana dos linf\u00f3citos T.<\/p>\n

\u201cSem a express\u00e3o, n\u00e3o h\u00e1 como controlar a fun\u00e7\u00e3o dessa c\u00e9lula de defesa. O sistema imune fica vulner\u00e1vel\u201d, disse Valera.<\/p>\n

Alterar o TIM-3 com uso de medicamentos para combater o linfoma \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o de tratamento. O uso de anticorpos para atacar checkpoints e ativar ainda mais o sistema imune rendeu, em 2018, o pr\u00eamio Nobel em Fisiologia ou Medicina para o norte-americano James P. Allison e o japon\u00eas Tasuku Honjo.<\/p>\n

Outras drogas imunossupressoras de a\u00e7\u00e3o anti-inflamat\u00f3ria mais global, a exemplo da ciclosporina que inibe prote\u00ednas que servem como freios para o sistema imune, s\u00e3o usadas com bons resultados em alguns linfomas, inclusive o SPTCL, al\u00e9m de melanomas e tumores de c\u00e9rebro.<\/p>\n

No entanto, como agora sabe-se que o SPTCL \u00e9 decorrente de uma modifica\u00e7\u00e3o num checkpoint, os pesquisadores alertam que pode haver riscos ao intervir dessa forma no linfoma, e que cautela adicional no emprego desse tipo de terapia faz-se necess\u00e1rio.<\/p>\n

\u201c\u00c9 a primeira vez que uma doen\u00e7a humana \u00e9 relacionada a um checkpoint. Ent\u00e3o temos de levar em conta se alter\u00e1-lo n\u00e3o pode aumentar o n\u00famero de doen\u00e7as imunol\u00f3gicas, incluindo outros tipos de c\u00e2ncer. A repress\u00e3o terap\u00eautica desses checkpoints de TIM-3 pode ter consequ\u00eancias adversas, ent\u00e3o n\u00e3o d\u00e1 para extrapolar o tratamento para qualquer tipo de c\u00e2ncer\u201d, disse Valera.<\/p>\n

O tratamento mais recomendado para a doen\u00e7a, segundo Valera, segue sendo a imunossupress\u00e3o. Medicamentos como corticoides e a pr\u00f3pria ciclosporina s\u00e3o usados para diminuir a atividade do sistema imune, que at\u00e9 ent\u00e3o estava atacando o organismo em vez de proteg\u00ea-lo.<\/p>\n

Em alguns casos, a imunossupress\u00e3o sozinha consegue devolver o organismo ao seu estado normal. Em outros mais persistentes, h\u00e1 necessidade de quimioterapia. Existem situa\u00e7\u00f5es, no entanto, em que ocorre a hemofagocitose, quadro em que os macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas de defesa que est\u00e3o na medula, come\u00e7am a fagocitar (\u201ccomer\u201d) as c\u00e9lulas da medula \u00f3ssea. No estudo, todos os linfomas com as muta\u00e7\u00f5es evolu\u00edram para hemofagocitose.<\/p>\n

Esse quadro afeta a pr\u00f3pria produ\u00e7\u00e3o de sangue do paciente e pode gerar infec\u00e7\u00f5es, sangramentos e anemia. Nesses casos, quando as terapias imunossupressoras padr\u00e3o falham, \u00e9 preciso considerar um transplante de medula, com o objetivo de substituir completamente o sistema imune.<\/p>\n

O artigo Germline HAVCR2 mutations altering TIM-3 characterize subcutaneous panniculitis-like T cell lymphomas with hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome (doi: 10.1038\/s41588-018-0251-4), de Tenzin Gayden et al, pode ser lido em:\u00a0www.nature.com\/articles\/s41588-018-0251-4<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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