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Indiv\u00edduos obesos e com diabetes do tipo 2 est\u00e3o mais propensos a desenvolver doen\u00e7as infecciosas, pois as duas condi\u00e7\u00f5es afetam o sistema imune. O que n\u00e3o se sabia at\u00e9 agora era o mecanismo envolvido na queda da imunidade desses pacientes.<\/p>\n
Estudo realizado no Instituto de Ci\u00eancias Biom\u00e9dicas da Universidade de S\u00e3o Paulo (ICB-USP) e publicado\u00a0na revista\u00a0Scientific Reports\u00a0<\/i><\/b>sugere que o fen\u00f4meno est\u00e1 ligado a altera\u00e7\u00f5es nos neutr\u00f3filos, as primeiras c\u00e9lulas de defesa a reagir diante de um agente invasor.<\/p>\n
O trabalho \u00e9 resultado do projeto de doutorado do bioqu\u00edmico\u00a0Wilson Mitsuo Tatagiba Kuwabara<\/b>, realizado sob orienta\u00e7\u00e3o da bi\u00f3loga\u00a0Tatiana Carolina Alba-Loureiro<\/b>, com apoio da FAPESP. A investiga\u00e7\u00e3o foi conduzida no ICB-USP, no antigo laborat\u00f3rio do professor\u00a0Rui Curi<\/b>, atualmente no Instituto Butantan e na Universidade Cruzeiro do Sul.<\/p>\n
\u201cEsse trabalho tem uma relev\u00e2ncia muito grande, pois demonstra que as condi\u00e7\u00f5es de resist\u00eancia \u00e0 insulina, que chamamos de s\u00edndrome metab\u00f3lica, est\u00e3o ligadas a uma altera\u00e7\u00e3o importante nos neutr\u00f3filos. Indica tamb\u00e9m que essa altera\u00e7\u00e3o pode estar na origem da suscetibilidade que obesos e diab\u00e9ticos do tipo 2 apresentam em rela\u00e7\u00e3o a processos infecciosos”, disse Curi.<\/p>\n
Kuwabara conta que at\u00e9 agora n\u00e3o se sabia a raz\u00e3o pela qual obesos e diab\u00e9ticos s\u00e3o mais vulner\u00e1veis ao agravamento de doen\u00e7as infecciosas. \u201cEncontramos a resposta ao investigar, nos neutr\u00f3filos, o que ocorre com a prote\u00edna TLR4 quando esta reconhece a toxina LPS [lipopolissacar\u00eddeo, principal componente da membrana externa de bact\u00e9rias gram-negativas] dos pat\u00f3genos invasores\u201d, disse.<\/p>\n
Os receptores do tipo Toll (do ingl\u00eas\u00a0toll-like receptors<\/i>, ou TLR) s\u00e3o uma fam\u00edlia de prote\u00ednas que fazem parte do sistema imune. Preju\u00edzos no processo de ativa\u00e7\u00e3o de TLR4 est\u00e3o associados a uma menor capacidade das c\u00e9lulas de defesa de combater microrganismos.<\/p>\n
“O TLR4 \u00e9 um receptor de membrana, ou seja, est\u00e1 presente na membrana externa da maioria das c\u00e9lulas do organismo. Mas seu papel principal se d\u00e1 nas c\u00e9lulas do sistema imunol\u00f3gico. Ao fazer o contato com pat\u00f3genos invasores, o TLR4 desencadeia a resposta de defesa”, disse Kuwabara.<\/p>\n
A ativa\u00e7\u00e3o do TLR4 ocorre quando esse receptor reconhece a toxina LPS das bact\u00e9rias gram-negativas \u2013 causadoras de doen\u00e7as como clamid\u00edase, brucelose, salmonelose, meningite, c\u00f3lera, s\u00edfilis e peste bub\u00f4nica, entre muitas outras. Ap\u00f3s o reconhecimento do invasor, um sinal \u00e9 enviado ao sistema imune, que aumenta a produ\u00e7\u00e3o de subst\u00e2ncias inflamat\u00f3rias.<\/p>\n
Modelos experimentais<\/b><\/p>\n
Para entender o que ocorre com a ativa\u00e7\u00e3o do TLR4 em indiv\u00edduos obesos e diab\u00e9ticos do tipo 2, Kuwabara realizou experimentos com dois modelos diferentes: um com ratos da linhagem Goto-Kakizaki e outro com ratos Wistar.<\/p>\n
A linhagem Goto-Kakizaki foi selecionada no Jap\u00e3o, nos anos 1970, para o estudo de diabetes. Esses animais apresentam naturalmente todos os sintomas cl\u00e1ssicos do diabetes do tipo 2, como resist\u00eancia \u00e0 insulina, hiperglicemia de jejum, hiperinsulinemia e aumento dos n\u00edveis de triglic\u00e9rides e colesterol plasm\u00e1ticos. Os ratos foram importados especialmente para o experimento no ICB-USP e s\u00e3o os \u00fanicos representantes da linhagem Goto-Kakizaki no Brasil.<\/p>\n
O segundo modelo foi feito com ratos Wistar, a linhagem comum usada em laborat\u00f3rios, que foram submetidos a uma dieta rica em gorduras por oito semanas. Um terceiro grupo de controle, tamb\u00e9m de ratos Wistar, recebeu a ra\u00e7\u00e3o padr\u00e3o e n\u00e3o apresentou aumento de peso. Foram usados ao menos oito animais em cada modelo do experimento.<\/p>\n
Ap\u00f3s as oito semanas de dieta de engorda, os ratos Wistar apresentavam sintomas de obesidade, como ac\u00famulo de gordura hep\u00e1tica, intoler\u00e2ncia \u00e0 glicose, aumento do tecido adiposo branco, resist\u00eancia \u00e0 insulina e inflama\u00e7\u00e3o.<\/p>\n
A fim de avaliar a resposta neutrof\u00edlica ao LPS, foi realizada a instila\u00e7\u00e3o intratraqueal de LPS nos ratos dos modelos para obesidade e diabetes do tipo 2. Foi colocada uma c\u00e2nula na traqueia dos ratos e, com uma seringa, foi injetada uma solu\u00e7\u00e3o com LPS diretamente nos pulm\u00f5es.<\/p>\n
Decorridas seis horas, os ratos foram sacrificados a fim de avaliar a rea\u00e7\u00e3o do sistema imune \u00e0 instila\u00e7\u00e3o de LPS. Nesse momento, foram coletadas amostras de sangue de cada animal, assim como feita uma lavagem bronco-alveolar para coleta das c\u00e9lulas neutr\u00f3filas daquele ambiente inflamat\u00f3rio.<\/p>\n
Foram realizadas no conte\u00fado da lavagem bronco-alveolar dos diferentes grupos a contagem de neutr\u00f3filos, a dosagem de citocinas e quimiocinas (prote\u00ednas que promovem inflama\u00e7\u00e3o) e a atividade da enzima mieloperoxidase (MPO, respons\u00e1vel por produzir esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio que ajudam a eliminar pat\u00f3genos).<\/p>\n
Constatou-se que a instila\u00e7\u00e3o intratraqueal de LPS promoveu a migra\u00e7\u00e3o de neutr\u00f3filos para os pulm\u00f5es. O n\u00famero dessas c\u00e9lulas de defesa coletadas na lavagem bronco-alveolar foi menor nos ratos obesos e nos ratos Goto-Kakizaki do que no grupo de controle. Da mesma forma, os ratos Goto-Kakizaki e os ratos obesos apresentaram menor atividade de MPO quando comparados ao grupo controle.<\/p>\n
“Ap\u00f3s o est\u00edmulo com LPS, observou-se menor viabilidade em neutr\u00f3filos coletados dos ratos Goto-Kakizaki. Comparados aos animais do grupo de controle, os neutr\u00f3filos circulantes no sangue dos ratos Goto-Kakizaki apresentaram maior incid\u00eancia de morte, representada pela perda de integridade celular e aumento do conte\u00fado de uma enzima que desencadeia a morte celular [caspase-3 clivada]\u201d, disse Kuwabara.<\/p>\n
“Com rela\u00e7\u00e3o aos ratos obesos, percebemos que seus neutr\u00f3filos eram mais suscet\u00edveis \u00e0 morte celular mesmo quando ainda estavam no sangue, portanto antes de migrar para os pulm\u00f5es para combater a inflama\u00e7\u00e3o provocada pela instila\u00e7\u00e3o de LPS”, disse.<\/p>\n
Segundo o pesquisador, os dados demonstram que os neutr\u00f3filos dos grupos Goto-Kakizaki e obesos tiveram uma resposta prejudicada ao LPS, ou seja, s\u00e3o tolerantes ao LPS. \u201cEssa toler\u00e2ncia pode ser a explica\u00e7\u00e3o para as maiores taxas de morte em indiv\u00edduos obesos e diab\u00e9ticos em decorr\u00eancia de infec\u00e7\u00f5es por bact\u00e9rias\u201d, disse Kuwabara.<\/p>\n
Raz\u00e3o bioqu\u00edmica<\/b><\/p>\n
De acordo com o professor Curi, o trabalho \u00e9 importante porque conseguiu demonstrar que os neutr\u00f3filos dos ratos obesos e dos ratos diab\u00e9ticos, quando entram em contato com bact\u00e9rias, n\u00e3o conseguem reagir com efic\u00e1cia. \u201c\u00c9 assim que o processo infeccioso se instala\u201d, disse.<\/p>\n
O TLR4 \u00e9 um receptor essencial para a resposta imune inata e a perda de sua capacidade de ativa\u00e7\u00e3o compromete o processo inflamat\u00f3rio.<\/p>\n
“Agora sabemos a raz\u00e3o bioqu\u00edmica pela qual obesos e diab\u00e9ticos s\u00e3o mais propensos a desenvolver doen\u00e7as. Falta descobrir o mecanismo por tr\u00e1s dessa altera\u00e7\u00e3o que reduz a viabilidade dos neutr\u00f3filos. Mais estudos devem ser realizados para elucidar por que o TLR4 \u00e9 inativado nessas c\u00e9lulas\u201d, disse Curi.<\/p>\n
A pesquisa publicada na\u00a0Scientific Reports<\/i>\u00a0est\u00e1 inserida no Projeto Tem\u00e1tico \u201cMecanismos celulares e moleculares envolvidos na resist\u00eancia \u00e0 insulina e inflama\u00e7\u00e3o em ratos Wistar obesos e Goto-Kakizaki magros: causas e associa\u00e7\u00f5es com dieta e exerc\u00edcio f\u00edsico<\/b>\u201d e na pesquisa \u201cHipertrofia do m\u00fasculo esquel\u00e9tico em ratos com diabetes mellitus tipo I<\/b>\u201d, ambos coordenados por Curi e apoiados pela FAPESP.<\/p>\n
Kuwabara \u00e9, atualmente, p\u00f3s-doutorando no ICB-USP, sob orienta\u00e7\u00e3o do professor\u00a0Jos\u00e9 Cipolla Neto,<\/b>\u00a0e\u00a0bolsista<\/b>\u00a0da FAPESP.<\/p>\n
O artigo\u00a0Obesity and Type 2 Diabetes mellitus induce lipopolysaccharide tolerance in rat neutrophils<\/i>\u00a0(doi: https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41598-018-35809-2), de Wilson Mitsuo Tatagiba Kuwabara, Caroline Naomi Fukusawa Yokota, Rui Curi e Tatiana Carolina Alba-Loureiro, est\u00e1 publicado em\u00a0www.nature.com\/articles\/s41598-018-35809-2<\/b>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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